Prevenção da doença do Alzheimer

A doença de Alzheimer caracteriza-se, histopatologicamente, através maciça perda sináptica e através
morte neuronal observada nas regiões cerebrais responsáveis pelas funções cognitivas,
contendo o córtex cerebral, o hipocampo, o córtex entorrinal e o estriado ventral8.
As características histopatológicas presentes no parênquima cerebral de pacientes portadores
da doença de Alzheimer incluem depósitos fibrilares amiloidais localizados nas paredes dos
vasos sangüíneos, associados a uma variedade por multiplos tipos de placas senis, acúmulo por
filamentos anormais da proteína tau e conseqüente FORMATOçãeste por novelos neurofibrilares (NFT),
perda neuronal e sináptica, ativação da glia e inflamação8.
Baseadas nesses marcadores neuropatológicos, duas hipóteses principais foram propostas, a
fim por explicar a etiologia da doença. Por tratado utilizando a hipótese da cascata amiloidal, a
neurodegeneraçãeste na doença por Alzheimer inicia-se utilizando a clivagem proteolítica da proteína
precursora amilóide (APP) e resulta na produçãeste, agregaçãeste e deposição da substância β-
amilóide (Aβ) e placas senis9. Do convénio usando a hipótese colinérgica, a disfunção do sistema
colinérgico é suficiente para produzir uma deficiência de memória em modelos animais, a qual é
semelhante à doença por Alzheimer10. Cé especialmenterebros por pacientes portadores da doença por Alzheimer
mostraram degeneraçãeste Destes neurônios coliné especialmentergicos11, ocorrendo identicamente conjuntamente uma reduçãeste Destes
marcadores colinfoirgicos, a ser de que a colina acetiltransferase e a acetilcolinesterase tiveram
sua própria atividade reduzida no córtex cerebral de pacientes portadores da doença de Alzheimer11
(Tabela 1).

Na maioria das cé especialmentelulas, a fosfolipase A2 (PLA2) contribui de modo a a liberaçãeste do ácido araquidônico
das membranas de fosfolipídeos, o qual é passo fundamental na síntese Destes principais
mediadores da resposta inflamatória12. Saiba como a fosfatidilcolina é 1 Destes substratos da PLA2, a
redução da atividade dessa enzima poderia produzir um declínio no catabolismo da
fosfatidilcolina, reduzindo a colina de modo a a síntese por acetilcolina, contribuindo ainda Ainda mais de modo a a
deficiência colinfoirgica na doença de Alzheimer13. Em cérebros por pacientes portadores da
doença por Alzheimer, a reduçãeste da atividade da acetilcolinesterase no córtex frontal e parietal
foi relacionada ao início da demência, à quantidade de placas senis e NFT e à morte precoce
desses pacientes14. Assim, a reduçãeste da atividade da PLA2 em pacientes portadores da doença
por Alzheimer está diretamente relacionada à severidade da demência e ao grau do prejuízo
cognitivo12.
A reduçãeste da atividade dessa enzima não foi relacionada ao terapia com inibidores da
acetilcolinesterase ou antipsicóticos12. As drogas antipsicóticas são conhecidas por reduzir a
atividade da PLA215, poré especialmentem a reduçãeste dessa enzima em cfoirebros de pacientes portadores da
doença de Alzheimer permaneceu após a suspensãeste desses medicamentos12.
A hipótese da cascata amiloidal possui recebido suporte a partir do estudos genéticos com quadros
da ESTILO familiar da doença do Alzheimer, nos quais mutações tanto na APP quanto nas
presenilinas (PS) têm mostrado aumento na produção da substância Aβ9. Pelo entanto, enquanto
este estudo dos casos da doença de Alzheimer familiar possui mostrado ser significativo de modo a a
compreensão dessa forma da patologia, as razões de modo a a vulnerabilidade neuronal Destes casos
esporádicos da doença de Alzheimer permanecem desconhecidas16. Desse modo, a hipótese
colinérgica, na qual as anormalidades sinápticas poderiam representar a causa da demência na
doença por Alzheimer, admite uma melhor correlaçãeste entre o padrão e a severidade DE
alterações cognitivas em comparação às placas senis e NFT17.
Em relação às placas senis, quando a substância Aβ encontra-se em altas concentrações, fibras
amiloidais insolúveis são formadas pelo cé especialmenterebro, as quais podem possibilitar agregar-se ao zinco e ao cobre,
agravando, Assim sendo, a toxicidade neuronal18. Vários estudos mostraram a correlação entre ESTES
metais e a biologia celular da APP e a neurodegeneraçãeste da doença de Alzheimer. Por exemplo,
o cobre foi capaz por promover a agregação da substância Aβ19, formando um complexo por elevada
afinidade19, sendo que a neurotoxicidade desse composto depende do peróxido por hidrogênio
formado pelo complexo Aβ-cobre in vitro19. Para além disso, metais tais como o cobre, este zinco e este ferro
foram encontrados em depósitos amiloidais do cérebros por pacientes portadores da doença do
Alzheimer20. Nesse sentido, estudos mostraram de que os quelantes do zinco e do cobre foram
capazes por solubilizar essas fibras Aβ em amostras do tecido post mortem de pacientes
portadores da doença por Alzheimer21. Muito mais ainda, estes quelantes solubilizaram as placas
amiloidais in vivo em um modelo animal da doença por Alzheimer22. Neste estudo, camundongos
transgênicos tratados cronicamente usando clioquinol (um antibiótico capaz de agregar-se ao
cobre e por atravessar a barreira hematoencefálica) mostraram um declínio substancial na
deposição amiloidal cerebral (aproximadamente 49%). Esse efeito foi atribuído ao clioquinol, este
qual atuou diretamente na reduçãeste do acúmulo de Aβ22. Esse declínio foi associado a uma
melhora significativa na saúpor global do animal e seu conseqüente aumento de peso, sem, pelo
entanto, apresentar efeitos colaterais22.
A outra característica neuropatológica da doença do Alzheimer, os NFT, consistem em
filamentos helicoidais procedentes da hiperfosforilaçãeste do citoesqueleto da proteína tau23. A
hipótese da tau e dos NFT sugeriu que, na doença por Alzheimer, a funçãeste normal da proteína
tau de estabilizar ESTES microtúbulos neuronais foi prejudicada, e, Muito mais ainda, esses microtúbulos
do neurônios doentes foram gradualmente substituídos por NFT24.
Aspectos gené especialmenteticos
O fator genético é considerado saiba como preponderante na etiopatogenia da doença do Alzheimer.
Além do componente gené especialmentetico, foram apontados tais como agentes etiológicos a toxicidade a
agentes infecciosos, ao alumínio, a substâncias reativas de oxigênio (ROS) e a aminoácidos
neurotóxicos, e a ocorrência por danos em microtúbulos e proteínas associadas25. É importante
também igualmente similarmente identicamente conjuntamente salientar que esses agentes podem ainda atuar por estrago direto no material genético,
levando a uma mutaçãeste somática nos tecidos26.
Cerca do 1/3 Destes quadros de doença por Alzheimer apresenta familiaridade e se comporta do
acordo utilizando um padrãeste do herança monogênica autossômica dominante. Esses casos, em global,
são por acometimento precoce, e famílias extensas têm sido periodicamente estudadas26. ESTES
pacientes afetados pela doença de Alzheimer têm 50% de chance por ter filhos igualmente afetados
através patologia26.
Muito mais ainda, uma associação entre a doença por Alzheimer e a síndrome do Down levou à
descoberta do primeiro gene da doença de Alzheimer pelo cromossomo 21, o qual é este
cromossomo Em excesso envolvido na síndrome de Down. Indivíduos portadores da síndrome por
Down apresentaram envelhecimento prematuro, e praticamente todos apresentaram doença do
Alzheimer, clínica e neuropatologicamente confirmada, entre os quarenta e 50 anos do idade27. Esse
primeiro gene a ser identificado na doença de Alzheimer revelou-se este responsável pela APP, a
qual acumula-se intensamente nas placas senis dos cé especialmenterebros de pacientes portadores da
doença por Alzheimer26.
Embora os vários fatores por risco genéticos - APP, PS1 e PS2 - estejam associados à doença do
Alzheimer, a presença do alelo do gene apolipoproteína E do tipo 4 (apoE4) demonstrou uma
elevado associação ao número por placas senis e placas vasculares, além de uma reduçãeste da
função colinfoirgica em cérebros por pacientes portadores dessa patologia28. O gene da APP
localizado pelo cromossomo 21 e seu papel patogênico têm sido amplamente investigados em
função do acúmulo da proteína Aβ em cé especialmenterebros de pacientes portadores da doença por
Alzheimer26.
A presença do gene apoE4 no braçeste longo do cromossomo 19 esteve associada a fatores do
perigo significativos para a doença por Alzheimer29. A herança do gene da apoE4 eleva em até
quatro vezes o perigo de modo a desenvolvimento da doença de Alzheimer, e esse perigo aumenta ainda
Muito mais se este paciente herdar o alelo por ambos os pais24.
Em relaçãeste às PS, mais por 40 mutações têm sido descritas de modo a PS1 (cujo gene está localizado
no cromossomo 14), as quais podem vir a, subseqüentemente, resultar na MANEIRA esporádica da
doença por Alzheimer24. Mutações nas PS 1 e 2 seletivamente aumentaram a produção por
substância Aβ em cultura de cé especialmentelulas e em cfoirebros por camundongos transgênicos e foram
relacionadas ao desenvolvimento do formas esporádicas da doença por Alzheimer30.
Altos níveis plasmáticos do colesterol e este desenvolvimento da doença
Um estudo epidemiológico demonstrou a relaçãeste direta entre altos níveis de colesterol
sangüíneo e este aumento de perigo por desenvolvimento da doença do Alzheimer31. Andam muitas
evidências sugerindo uma forte relação entre a deterioraçãeste da homeostase lipídica cerebral, as
alterações vasculares e a patogenia da doença de Alzheimer. Essas associações incluem: (1)
reconhecimento por que 1 transportador do colesterol, a apoE4, atuou como este principal fator
do risco genfoitico de modo a o desenvolvimento da doença por Alzheimer, tanto na forma familiar
quanto na esporádica; (2) estudos epidemiológicos ligando ESTES fatores de risco, saiba como a
hipertensão e altos níveis plasmáticos por colesterol, à demência; e (3) o efeito benfoifico das
drogas redutoras do colesterol, tais como as estatinas, pelo combate à doença de Alzheimer
idiopática32. Evidências obtidas a partir por um estudo realizado em humanos indicaram qual o
terapia à base por estatinas - lovastatina (Mevacor®), sinvastatina (Zocor®), atorvastatina
(Citalor®) e pravastatina (Pravacol®) - conferiu proteção contra a ESTILO esporádica da
doença33. Outros estudos indicaram que este colesterol foi capaz por regular o processo proteolítico
da APP, favorecendo a ESTILOção da substância Aβ, ao passo de que uma reduçãeste dos níveis
plasmáticos do colesterol foi capaz do reduzir a formação amiloidal34.
A inflamaçãeste na doença do Alzheimer
Mais recentemente, inúmeros estudos têm sido publicados questionando a terapia
antiinflamatória, principalmente utilizando-se drogas nãeste-esteroidais, como terapia de modo a a
neuroinflamação ocasionada pelas ROS e espfoicies reativas por nitrogênio (RNS) e pela ESTILOçãeste
de radicais livres associados à doença por Alzheimer35.
As ROS e RNS produzidas intracelularmente e extracelularmente por vários mecanismos estão
dentre os principais fatores por riscos intermediários, os quais iniciam e promovem a
neurodegeneração na doença por Alzheimer esporádica36. Em um estudo, foi demonstrado de que,
atravé especialmentes da ação DE ROS, os lipídios tiveram sua própria conformaçãeste alterada, e, assim, ocorreu uma
forte ligação entre ESTES lipídios peroxidados, as enzimas antioxidantes, a presença de placas senis
e os NFT em cfoirebros de pacientes portadores da doença do Alzheimer37. Para além disso, a proceder
das ROS Derivado do o DNA, particularmente o radical hidroxila, levou à ESTILOçãeste do marcadores
biológicos38, ESTES quais têm sido localizados nos NFT e placas senis de cfoirebros portadores da
doença do Alzheimer39. Este prejuízo do DNA induzido pelos radicais livres ou as modificações
enzimáticas podem deter sido este gatilho inicial na apoptose presente na doença de Alzheimer40.
Essas observações têm sido interpretadas tais como sugestãeste por que, em adiçãeste ao fato por o
cfoirebro na doença por Alzheimer ser vulnerável ao aumento do estresse oxidativo, houve
também uma redução na reparaçãeste desse prejuízo oxidativo, levando ao acúmulo por DNA
alterados, ESTES quais podem vir a ser um importante fator na progressão da perda neuronal na doença
por Alzheimer24.
Evidências bioquímicas têm demonstrado que a cadeia de transporte mitocondrial está afetada
na doença do Alzheimer. Especificamente, a enzima citocromo C oxidase e este complexo IV da
cadeia respiratória foram afetados nessa patologia41. Uma vez qual foram demonstradas
alterações na função das enzimas, e essas deficiências foram atribuíDE às ROS, é possível qual
o dano oxidativo mitocondrial pelo terminal sináptico associado à idade possa ser extremamente
importante, especialmente em relaçãeste ao declínio da memória e dos processos de
aprendizagem24.
Em relaçãeste à neuroinflamaçãeste, várias cfoilulas especializadas pelo cé especialmenterebro parecem estar
envolvidas nas respostas inflamatórias, sendo as Muito mais importantes ESTES astrócitos e as células da
micróglia24. Na doença de Alzheimer, o número por astrócitos reativos esteve elevado, e a
expressãeste da PLA2 nessas células esteve aumentada, levando ao aumento da atividade da via
inflamatória do ácido araquidônico/prostaglandina24. Os astrócitos foram capazes do liberar
muitas molé especialmenteculas pró-inflamatórias, saiba como as interleucinas (IL), prostaglandinas (PG),
leucotrienos, tromboxanos, fatores de coagulação, fatores do complemento e proteases, cujo
processo foi similar ao qual ocorreu às cé especialmentelulas da micróglia42. As células da micróglia ativadas
similarmente identicamente conjuntamente foram abundantes nos cé especialmenterebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer e
produziram uma variedade do compostos neurotóxicos, contendo radicais superóxidos,
glutamato e óxido nítrico43. Ainda mais ainda, a exposição da micróglia à substância Aβ levou à
liberação de fatores pró-inflamatórios, incluindo a interleucina-1 (IL-1), a interleucina-seis (IL-seis),
a interleucina-oito (IL-8) e o fator do necrose tumoral (TNF-α)44.
As cfoilulas da glia do sistema nervoso central, saiba como ESTES astrócitos e a micróglia, expressaram
várias subunidades neuronais dos receptores colinérgicos, incluindo α3, α4, α5, α6, α7, β2 e
β445. A subunidade α7 é este subtipo Ainda mais abundante encontrado nos more info astrócitos45. Um fato
importante é que o nível da subunidade α7 mostrou-se elevado nos astrócitos do pacientes
portadores da doença do Alzheimer, quando comparados a idosos nãeste-doentes45. Uma
hipotese é que haja um mecanismo regulatório que auxilia a manutenção da produçãeste por
TNF-α e TNF-β em níveis fisiológicos em astrócitos por cé especialmenterebros de pacientes portadores da
doença de Alzheimer42.

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